在繁华的##赌城，姣爷（汤唯饰）早已习惯了居无定所、朝不保夕的生活。自从15岁随父亲移民至此，她便成为了赌场公关，与赌场的喧嚣和浮华相伴。而在遥远的美国，来自北京的大牛Daniel（吴秀波饰）经过多年的打拼，已成功跻身加洲最优秀的房地产经纪行列，成为了身边女伴无数的钻石王老五。

一日清晨，姣爷醒来发现头顶竟有一本《查令十字街84号》的书，书中的“输”字谐音让她心生不悦。几次尝试扔掉这本书，却总是离奇地回到她手中。无奈之下，她决定按照书上的地址将书寄出。巧合的是，Daniel也因为这本书备受困扰，同样将书寄往了查令十字街84号。书店老板觉得有趣，将两人的信件互相交换寄出。原本互不顺眼的两人，通过书信往来逐渐成为了灵魂知己。

在生活的曲折中，姣爷曾与学霸（陆毅饰）、富豪邓先生（王志文饰）和诗人（祖峰饰）有过无果的感情纠葛。而Daniel则在与两名外国女子的恋情中惨遭抛弃。命运的巧合让Daniel为了得到一对在洛杉矶生活的华裔老人（秦沛、吴彦姝饰）的房屋而接近他们。尽管从小在国外长大，Daniel却对中国古诗词文化颇为了解，凭借能言善道赢得了性格古怪但饱读诗书的老爷爷的信任。

Daniel带两位老人到拉斯维加斯旅游，并为他们补办了婚礼。然而，当爷爷得知Daniel接近他们的真相后，愤怒不已并生病住院。在此过程中已经对老人产生深厚感情的Daniel内疚不已，多次探望都被爷爷拒绝。直到春节来临，远在NASA的孙子无法与爷爷奶奶团聚，只好进行视频通话。面对高科技的困惑，爷爷奶奶在爷爷的默许下叫来了Daniel。在奶奶的巧妙调解下，两人之间的关系才逐渐缓和。

《北京遇上西雅图：不二情书》并非前作的续集，但仍以人生、遇上为主题。导演薛晓路表示，“不二”代表着在爱情上的信念和坚守，这包含了许多爱情中重要的元素。吴秀波也表示，如果上一部是缘分的话，这一部电影算是“缘起”，讲述了人为什么需要爱情。在这部作品中，观众将再次见证爱情、命运与人生的美好遇上。