白色念珠菌(Candida albicans)是一种真菌，存在于约一半健康成年人的胃肠道中，作用不大，但也会对免疫系统受损的患者(包括艾滋病毒/艾滋病患者)造成致命的血液感染。布朗大学的新研究有助于展示这种真菌如何在这些非常不同的环境中获得灵活性。

发现真菌患者往往缺乏一个基因拷贝作为重要的主要调节因子。在实验室中，这些细胞可以通过丢失另一个副本来周期性地转换，以具有不同的特征或表型。具有一个或两个主要调节因子拷贝的细胞呈白色，在血液感染中毒性更大，而缺乏这两个拷贝的细胞产生“灰色”菌落，可以主宰胃肠道。

“微生物物种的多样性可以保护它们免受环境变化的影响，”布朗大学分子微生物学和免疫学系教授理查德本内特说。“如果它们是多样化的，细胞亚群可能能够适应，即使其他人不能。我们发现一些白色念珠菌的样本可以改变表型，因为它们已经携带了一个基因的失活拷贝。基因热点。”这项研究发表在2月26日星期二的《细胞宿主和微生物》杂志上。

Bennett说，基因突变的热点是致病真菌获得性状多样性的一种新的令人惊讶的机制，但其机制在细菌中是众所周知的。这种特性有助于假丝酵母适应不同的宿主环境。

例如，40%至60%健康成人的胃肠道中可发现念珠菌属真菌，影响不大。它还可能导致恼人的酵母感染和口腔鹅口疮。另一方面，在免疫系统受损的个体中，如正在接受化疗或准备器官移植的艾滋病患者，念珠菌可以进入血液。贝内特说，这种严重的感染在40%到60%的情况下是致命的，因为它很难治疗。热点

布朗大学病理生物学项目的博士生沈观察了来自患者的63个不同样本，包括来自胃肠道、口腔鹅口疮和致病性血流感染的样本。她发现其中的7个——超过10%——缺少一个或两个特定的主要调控因子EFG1的拷贝。EFG1是一种蛋白质，它作为单细胞酵母或多细胞细丝来调节毒性、代谢和生长等特性。

即使EFG1有助于念珠菌的传染性，但缺乏这两种病毒的菌株之一来自血液感染。另一份来自口腔鹅口疮患者。当在特殊琼脂上生长时，两种临床菌株都呈“灰色”。五个菌株具有该基因的拷贝，并呈现白色，但在多达10%的后代菌落中变成灰色。研究小组发现了许多不同的DNA突变，这些突变破坏了基因的功能。

该基因包含至少四个重复的DNA序列区域，Bennett认为这可能使其成为基因突变的热点。

“EFG1基因似乎是许多白色念珠菌生物学的核心，因此它不断受到突变的影响，”Bennett说。“有趣的是，这些重复序列很容易发生突变，这种基因的缺失显然提供了一些选择优势。”

一般认为关键基因的突变是非常有害的。然而，在这种情况下，它可能有点像人类镰状细胞杂合性的好处，Bennett说。拥有血红蛋白基因正常拷贝和镰状细胞突变拷贝的人比拥有两个基因正常拷贝的人更能抵抗疟疾。然而，有两个镰状细胞突变副本的人患有镰状细胞贫血和关节痛和腹痛，贫血和免疫系统减弱，所以他补充说，这可能是一种微妙的平衡。

在研究白色念珠菌时，研究小组希望确定基因拷贝的缺乏是否在小鼠胃肠道中提供了具有进化优势的菌株。为了测试这一点，研究人员将一种具有50:50拷贝的EFG1菌株与一种缺乏一个拷贝的菌株相结合，并将混合物引入小鼠的肠道。然后，研究人员在几周内分析了动物粪便中的真菌细胞。

2-6天后，来自缺乏一个拷贝的主要调节因子的菌株的一些细胞失去了第二个拷贝，然后获得的灰色细胞在群体中占优势。

研究人员还进行了一些实验，他们引入了一种只含有一个主调节因子副本的患者菌株。这些细胞起初是白色的，但最终它们失去了EFG1的另一个副本，变成了灰色。这些新的灰色细胞再次接管了肠道的建群。

最后，研究小组测试了不同菌株在血流感染中的竞争力。在这种不同的环境中，他们发现缺乏一个EFG1基因拷贝的菌株主要在肾脏、脾脏和肝脏中，尽管前者对宿主的致命性较低。研究人员可以区分不同组织的有效定居和杀死宿主的感染。

Bennett警告说，这项研究只关注培养皿和小鼠中EFG1的丢失。在未来，他希望与临床医生合作，从患者身上收集更多的真菌样本——从不同的感染器官和胃肠道——并长期收集。这将更好地了解白色念珠菌如何适应患者的不同环境，EFG1突变在不同患者中的作用以及不同亚群真菌对治疗的反应。

Bennett在实验室中继续说，他想研究热点的细节，包括测量热点突变与基因组其他部分相比的准确频率，并确定这些突变的机制。“对于所有微生物学家来说，一个大问题是：‘单个分离物或单个细胞在整个物种中的代表性是什么？’”班尼特说我们已经了解到，研究一个分离物是一个很好的起点，但它不是全貌，尤其是当你谈到微生物的时候。"